Научная работа
Клинико-генетическое исследование рассеянного склероза (на примере популяции Новосибирской области) 13.05.2014
Коробко Д.С.
Автореферат диссертации на соискании ученой степени кандидата медицинских наук
Проблема аутоиммунных заболеваний в неврологии 13.05.2013
Малкова Н.А.
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И КЛИНИКИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (20-ЛЕТНЕЕ ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В ЗАПАДНОЙ СИБИРИ НА ПРИМЕРЕ г. НОВОСИБИРСКА).
Малкова Н.А.
Автореферат диссертации на соискании ученой степени доктора медицинских наук
Association of SNPs of CD40 Gene with Multiple Sclerosis in Russians 22.04.2013
Sokolova E.A., Malkova N.A., Korobko D.S., Rozhdestvenskii A.S., Kakulya A.V., et al.
(2013) PLoS ONE 8(4): e61032. doi:10.1371/journal.pone.0061032
Multiple sclerosis (MS) is a serious, incurable neurological disease. In 2009, the ANZgene studies detected the suggestive association of located upstream of CD40 gene in chromosome 20q13 (p = 1.3×10−7). Identification of the causal variant(s) in the CD40 locus leads to a better understanding of the mechanism underlying the development of autoimmune pathologies. We determined the genotypes of rs6074022, rs1883832, rs1535045, and rs11086996 in patients with MS (n = 1684) and in the control group (n = 879). Two SNPs were significantly associated with MS: rs6074022 (additive model C allele OR = 1.27, 95% CI = [1.12–1.45], p = 3×10−4) and rs1883832 (additive model T allele OR = 1.20, 95% CI = [1.05–1.38], p = 7×10−3). In the meta-analysis of our results and the results of four previous studies, we obtain the association p-value of 2.34×10−12, which confirmed the association between MS and rs6074022 at a genome-wide significant level. Next, we demonstrated that the model including rs6074022 only sufficiently described the association. From our analysis, we can speculate that the association between rs1883832 and MS was induced by LD, whereas rs6074022 was a marker in stronger LD with the functional variant or was the functional variant itself. Our results indicated that the functional variants were located in the upstream region of the gene CD40 and were in higher LD with rs6074022 than LD with rs1883832.
Первые результаты объединенного общероссийского исследования по клинической генетике рассеянного склероза
Е. А. Соколова, Н. А. Малкова, Д. С. Коробко, А. С. Рождественский, А. В. Какуля, Е. В. Ханох, Р. А. Делов, Ф. А. Платонов, T. Е. Попова, Е. Г. Арефьева, Н. Н. Загорская, В. М. Алифирова, М. А. Титова, И. В. Смагина, С. А. Ельчанинова, А. В. Поповцева, Ю. Н. Личенко, М. А. Дымова, А. С. Вайнер, О. В. Пьянкова, И. П. Оскорбин, А. А. Кечин, В. П. Пузырев, О. Г. Кулакова, Е. Ю. Царева, О. О. Фаворова, С. Г. Щур, Н. Ю. Лащ, Н. Ф. Попова, Е. В. Попова, Е. И. Гусев, А. Н. Бойко, Ю. С. Аульченко, М. Л. Филипенко //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2013; 2: 6-9.
Рассеянный склероз (РС) является классическим мультифакториальным заболеванием, в этиологии которого важную роль играет взаимодействие внешних факторов и особенностей структуры большого количества генов. Выявление факторов риска развития РС и создание комплексной модели патогенеза - актуальные задачи неврологии. Выявление истинных факторов риска возможно только в исследованиях с достаточным уровнем статистической мощности и как следствие с большим объемом выборок. В статье на примере данных об ассоциации полиморфных локусов гена CD40 и РС у жителей Российской Федерации продемонстрирована необходимость объединения данных разных исследователей-клиницистов для повышения мощности исследования.
Влияние генетических факторов на фенотипическую экспрессию рассеянного склероза
Д. С. Коробко, Н. А. Малкова, Е. В. Булатова, Л. А. Бабенко, Д. В. Сазонов, Е. А. Соколова, М. Л. Филипенко
// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2013; 2: 10-16.
Обследовали 326 пациентов с рассеянным склерозом (РС). Диагноз ставился в соответствии с критериями McDonald (2005). C использованием технологии TaqMan генотипированы полиморфизмы rs6074022, rs1883832, rs1535045 и rs11086998 (ген CD40), rs10492972 (KIF1B) и rs3135388. Выявлены значимые ассоциации генотипов rs1883832 гена CD40 (риск-аллель T, OR=1,74, 95%ДИ 1,34-2,32, p=2,96·10-7) и rs3135388 (риск-аллель T, OR=3,23, 95%ДИ 2,43-4,29, p=3,8·10-17) с развитием РС у жителей Новосибирской области. Установлено достоверное влияние генетических факторов на фенотипическую экспрессию РС: аллель С полиморфизма rs6074022 (CD40) ассоциирован с более высокой скоростью прогрессирования, а генотип TT полиморфизма rs1535045 гена CD40 сопряжен с более медленным прогрессированием РС и ранней манифестацией заболевания. Семейные случаи PC отличаются от спорадических случаев более мягким, доброкачественным течением и большей частотой аллеля Т полиморфизма rs3135388 (44% против 33%, р=0,003). Сделан вывод о необходимости дальнейших специальных исследований, в том числе семейных случаев заболевания.
Фенотип и генотип семейного рассеянного склероза 30.12.2012
Д. С. Коробко, Н. А. Малкова, Е. А. Соколова, М. Л. Филипенко //Медицина и образование в Сибири : электронный научный журнал. — 2012. — № 6.
Проведено ретроспективно-проспективное исследование 326-ти больных рассеянным склерозом (РС) по критериям McDonald (2005). Выявлено 25 семейных случаев РС. Семейный риск повторяемости составил 7,0 %. С использованием технологии TaqMan генотипировано 8 полиморфизмов, являющихся однонуклеотидными заменами: CD40 (rs6074022, rs1883832, rs1535045 и rs11086998), rs1800629 (TNFα), rs4149584 (TNFRSF1A), rs10492972 (KIF1B) и rs3135388. Выявлены особенности фенотипа семейного РС — более мягкое, доброкачественное течение с медленной скоростью прогрессирования. Генеалогический анализ подтверждает неменделевский тип наследования. Выявлена более высокая частота аллеля Т полиморфизма rs3135388 в группе семейного РС.
Связь полиморфизмов генов цитокинов со скоростью прогрессирования рассеянного склероза
Д. С. Коробко, Е.А. Кудрявцева, Н. А. Малкова, М. Л. Филипенко
//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012; 2: 9-15.
В развитии рассеянного склероза (РС) важную роль играет наследственная предрасположенность, реализуемая полигенной системой, ответственной за формирование иммунного ответа. Проведено генотипирование полиморфных вариантов генов TNFa (rs1800629), TNFRSF1A (rs4149584), CD40 (rs6074022 и rs11086998) с использованием технологии TaqMan. Показано достоверное влияние генотипа на уровень инвалидизации по шкале EDSS и скорость прогрессирования РС. Выявлена связь генотипов GA и AA полиморфизма гена TNFα с более высокой среднегодовой частотой обострений РС. Генотипы CC полиморфизма rs6074022 (CD40) и CG полиморфизма rs11086998 (CD40) ассоциированы с более высоким уровнем инвалидизации. Генотип CC полиморфизма rs11086998 гена CD40 сопряжен с более высокой скоростью прогрессирования РС. Полученные результаты в дальнейшем могут быть использованы как потенциальные предикторы высокой скорости прогрессирования РС и позволят индивидуализировать лечение на ранних стадиях заболевания.
Polymorphic locus rs10492972 of the KIF1B gene association with multiple sclerosis
in Russia: Case control study
Ekaterina A. Kudryavtseva, Aleksei S. Rozhdestvenskii, Anastasia V. Kakulya, Elena V. Khanokh, Roman A. Delov, Nadezhda A. Malkova, Denis S. Korobko et al. // Molecular Genetics and Metabolism. V. 104 (2011). P. 390–394
Axonal degeneration is responsible for the progression of the irreversible destruction caused by multiple
sclerosis (MS) resulting ultimately in permanent disability. The KIF1B protein, a member of the kinesin family,
is necessary for axon growth and myelination in vertebrates. In the recent paper, Aulchenko et al. suggested
that the rs10492972[C] variant of KIF1B increases susceptibility to MS, but three following replication study
didn't confirm this association. We studied the association of the polymorphic locus rs10492972 present in
theKIF1B gene with genetic predisposition and its occurrence in clinical presentations of MS patients resident
in western Siberia and the Sakha Republic (Yakutia), Russia. rs10492972 has been genotype in 833 samples of
MS patient and 689 healthy controls. Distribution of rs10492972 genotypes corresponded with a Hardy–
Weinberg distribution in both the MS patient and control groups, with the frequency of the C allele being the
same in both groups (33%). Frequencies of occurrence of the genotypes were not shown to be associated with
different disease courses or other characteristics of the disease, such as age at onset or duration. A complete
meta-analysis of all analogous studies published to date showed that the protective effect of the rs10492972
[C] allele is statistically significant (OR= 0.95, C.I.95% [0.90–0.99], p= 0.02).
Опыт применения комбинированной терапии агресивного ремитирующего рассеянного
склероза митоксантроном в сочетании с копаксоном 15.09.2011
Одной из наиболее сложных проблем в лечении рассеянного склероза (РС) является терапия его быстро прогрессирующих и
ремитирующих с частыми обострениями форм. Широко применяющиеся ПИТРС, такие как препараты интерферонов и
глатирамера ацетат не показывают достаточной эффективности в таких случаях – частота обострений и накопление
неврологического дефицита остаётся на неудовлетворительных показателях. В настоящее время для лечения агрессивно
протекающего РС широкое применение находят препараты «второй» линии терапии, такие как представители группы иммуносупрессантов
и цитостатиков (митоксантрон, циклофосфан) и моноклональные антитела (натализумаб).
Варианты комбинированной терапии агресивного реминитирующего рассеянного склероза 14.09.2011 Рассеянный склероз – прогрессирующее аутоиммунное заболевание, в основе патогенеза которого лежит хронический процесс воспалительной демиелинизации и нейродегенерации в центральной нервной системе, проявляющееся вариабельной неврологической симптоматикой. Обычно заболевание начинается в молодом возрасте и практически неизбежно ведет к инвалидизации. Выключение в связи с этим большого числа трудоспособных людей из активной жизни, большие расходы на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную помощь делают проблему РС социально и экономически значимой.
Клиническая эффективность, переносимость и влияние на качество жизни имунносупресивной терапии быстропрогрессирующего рассеянного склероза митоксантроном в сочетании с метилпредзилоном 13.09.2011 Общепринято мнение, что РС, самое распространенное демиелинизирующее заболевание, является мультифакториальным. Его развитие обусловлено взаимодействием факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена, экологических и географических факторов) и наследственной предрасположенностью, реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма. Сочетание внешних и генетических факторов в конечном итоге приводит к развитию аутоиммунного процесса, направленного против нервной ткани с образованием очагов демиелинизации и нейродегенерации.
Опыт применения фенотропила в комплексном лечении рассеянного склероза 12.09.2011 В последнее время всё большее внимание в лечении рассеянного склероза уделяется таким считавшемся ранее неспецифическими синдромам, как астенический, тревожный и депрессивный. Доказано, что психологические изменения, происходящие в процессе течения заболевания во многом обусловлены органическими процессами, протекающими в головном и спинном мозге – воспалением и демиелинизацией. Вырабатываемые иммунокомпетентными клетками и клетками нервной ткани цитокины прямо либо опосредованно (через продукты их метаболизма) оказывают влияние на баланс нейромедиаторов, что в свою очередь приводит к изменению психики больного.
Реабилитация при расеянном склерозе
02.11.2007
В прошлом лицам, страдающим РС, рекомендовалось резко сократить все виды деятельности, и, как правило, применялись пассивные виды лечения. В настоящее время пациентам с РС рекомендуется сохранять максимальную активность во всех областях жизнедеятельности, учиться, повышать свой уровень здоровья и качества жизни, стремиться успеть создать семью, получить образование и специальность.
Клиническая эффективность длительной иммуносупрессивной терапии быстро прогрессирующего рассеянного склероза Митоксантроном в сочетании с Метилпреднизолоном
22.10.2007
В последние годы всё более широкое применение в терапии быстропрогрессирующего и резистентного к терапии РС находят так называемые «цитостатики второго поколения» – синтетические противоопухолевые препараты, которые обладают узконаправленным действием на иммунокомпетентные клетки, такие как кладрибин и митоксантрон. Они имеют меньше побочных эффектов по сравнению с препаратами первого поколения и лучше переносятся больными. Наиболее применяемой на сегодняшний день является терапия быстропрогрессирующего РС миток-сантроном в сочетании с метилпреднизолоном.
Клиническая эффективность и переносимость иммуносупрессивной терапиии быстро прогрессирующего рассеянного склероза митоксантроном в сочетании с метилпреднизолоном
31.01.2007
Рассеянный склероз (РС) – хроническое, прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, в основе патогенеза которого лежит воспалительный процесс, приводящий к образованию очагов демиелинизации и нейродегенерации. Обычно заболевание начинается в молодом возрасте и практически неизбежно ведет к инвалидизации. Поскольку полного излечения в настоящее время достичь не удаётся, основная цель терапии РС – замедление прогрессирования демиелинизирующего и нейродегенеративного процесса в ЦНС и, соответственно, предотвращение нарастания инвалидизации.
Модифицирующая терапия и качество жизни у больных рассеянным склерозом
31.01.2007
Общепризнанно, что КЖ связанное со здоровьем является многомерным понятием и отражает влияние заболевания и лечения на благополучие больного. Качество жизни, связанное со здоровьем, характеризует, каким образом физическое, эмоциональное и социальное благополучие больного изменяется под влиянием заболевания или его лечения.
III сибирская межрегиональная научно-практическая конференция «Рассеянный склероз – современные тенденции»15.01.2007 Состоялась III Сибирская межрегиональная научно-практическая конференция «Рассеянный склероз – современные тенденции»
Распространённость болевых синдромов при рассеянном склерозе
07.11.2006
Основными симптомами при рассеянном склерозе являются двигательные расстройства и нарушения координации. Однако болевые синдромы у таких больных встречаются тоже довольно часто. Проведённые в этой области исследования показывают, что около 2/3 пациентов с рассеянным склерозом на определённом этапе развития заболевания испытывают боль, причём не менее 1/3 из них считают её самым серьёзным симптомом своей болезни [8,10]. Боль является одним из первых симптомов рассеянного склероза в 8-23 % случаев [10]. Существуют такие характерные болевые синдромы, появление которых заставляет предполагать у пациента диагноз рассеянного склероза. Это симптом Лермитта и тригеминальная невралгия у молодых лиц (особенно двухсторонняя).
Опыт применения Фенотропила в комплексном лечении рассеянного склероза
02.11.2006
В последнее время всё большее внимание в лечении рассеянного склероза (РС) уделяется таким считавшемся ранее неспецифическими синдромам, как астенический, тревожный и депрессивный. Доказано, что психологические изменения, происходящие в процессе течения заболевания во многом обусловлены органическими процессами, протекающими в головном и спинном мозге – воспалением и демиелинизацией. Известно, что психоэмоциональные изменения у больных рассеянным склерозом не имеют чёткой корреляции ни с физическим состоянием, ни со степенью инвалидизации, ни с МРТ-картиной. Однако они значительно изменяют качество жизни пациентов, что отражается в значительном уменьшении показателей по шкалам стандартных опросников.
Одним из новых препаратов, предложенных для использования в комплексной терапии астенических, лёгких депрессивных и тревожных расстройств, является отечественный препарат Фенотропил
Рассеянный склероз в Западной Сибири – двадцатилетнее проспективное исследование в Новосибирске
12.05.2006
Нами получены результаты, свидетельствующие о достоверном увеличении продолжительности жизни с заболеванием в последнее десятилетие в сравнении с прежними годами.
Результаты нашего исследования выявили волнообразное изменение заболеваемости РС в г. Новосибирске с 1970 по 2002 годы в пределах 1,5-2,5 на 100 тыс. населения с тенденцией к снижению (особенно среди мужчин) в последнее десятилетие. При этом отмечен определенный рост распространенности РС (от 29,2 в 1984 г. до 54,4 в 2003 году), сочетающейся с увеличением продолжительности болезни и доли медленно прогрессирующих вариантов РС. Объяснением этому может служить улучшение регистрации (ретроспективное) мягких и сомнительных форм заболевания вследствие роста профессионализма неврологов, совершенствования диагностики (МРТ, вызванные потенциалы), а также увеличения возможностей патогенетической, симптоматической терапии, медико-социальной адаптации. Увеличение доли доброкачественного РС в популяции больных может быть объяснено и уменьшением числа мужчин со свойственной им тенденцией к более быстрому прогрессированию заболевания.
Что касается колебания заболеваемости, то в генетически стабильной популяции с достаточно хорошо развитой системой диагностики РС, это может быть объяснено, воздействием экзогенных факторов. В первую очередь - это факторы экологический (уровень загрязнения окружающей среды) и социально-экономический (уровень стресса).
Метод исследования качества жизни в клинической медицине
12.05.2006
Качество жизни (КЖ) новое современное направление в медицине, которое позволяет совершенно по-новому оценить влияние патологического процесса на больного человека
Качество жизни, связанное со здоровьем у больных рассеянным склерозом
12.05.2006
Качество жизни, связанное со здоровьем – новый критерий оценки состояния больного и определения эффективности лечения, получивший в последние годы широкое распространение в странах с высоким уровнем развития медицины.
Исследование качества жизни больных рассеянным склерозом в г.Новосибирске
12.05.2006
Изложены собственные результаты исследования качества жизни 338 больных рассеянным склерозом и здорового населения г. Новосибирска с использованием опросника SF-36. Показаны основные закономерности влияния заболевания на показатели качества жизни больных.