ВАРИАНТЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ АГРЕССИВНОГО РЕМИТТИРУЮЩЕГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Сазонов Д.В.1, Малкова Н.А.1,2,3
1 Окружной Центр Рассеянного Склероза ФГУ «СОМЦ ФМБА России»
2 Областной Центр Рассеянного Склероза ГБУЗ НСО «ГНОКБ»
3 Кафедра Клинической Неврологии и Алготерапии ФПК и ППВ НГМУ
Одной из наиболее сложных проблем в лечении рассеянного склероза (РС) является терапия его быстро прогрессирующих и ремитирующих с частыми обострениями форм. Широко применяющиеся ПИТРС, такие как препараты интерферонов и глатирамера ацетат не показывают достаточной эффективности в таких случаях – частота обострений и накопление неврологического дефицита остаётся на неудовлетворительных показателях. В настоящее время для лечения агрессивно протекающего РС широкое применение находят препараты «второй» линии терапии, такие как представители группы иммуносупрессантов и цитостатиков (митоксантрон, циклофосфан) и моноклональные антитела (натализумаб).
Иммуносупрессанты для разработки протоколов КИСТ:
· Митоксантрон;
· Натализумаб;
· Кладрибин;
· Терифлуномид;
· Циклофосфан;
· Метотрексат;
· Азатиоприн;
· Метилпреднизолон – иммуносупрессантом не является, однако может использоваться в этой роли.
В последние годы широкое применение в терапии агрессивного РС находят «цитостатики второго поколения» – синтетические противоопухолевые препараты, которые обладают узконаправленным действием на иммунокомпетентные клетки, такие как митоксантрон (Новантрон), используемый чаще всего в сочетании с метилпреднизолоном. Механизмом его действия является селективное подавление пролиферации быстро делящихся аутоагрессивных лимфоцитов. Натализумаб (Тисабри) – представитель достаточно новой линии ПИТРС, представляющий собой моноклональное антитело к a4-субъединицам a4b1 и a4b7 интегринов, широко представленных на поверхности активированных лимфоцитов. Функцией этих интегринов является первый этап проникновения клеток через ГЭБ – адгезию лимфоцитов к рецепторам сосудистой стенки. Рецепторы для a4 группы интегринов включают молекулу адгезии сосудов VCAM-1, экспрессирующуюся на активированном сосудистом эндотелии. При введении в кровоток, молекулы натализумаба блокируют молекулы адгезии, чем предотвращают миграцию активированных лимфоцитов в очаги демиелинизации.
Исследования как митоксантрона, так и натализумаба показали их очень высокую эффективность в отношении быстро прогрессирующего и агрессивного РС, выражающуюся в значительном снижении частоты обострений и замедлении инвалидизации пациентов. На сегодняшний день эти препараты рекомендуются как препараты выбора при назначении ПИТРС пациентам с ремитирующим РС высокой степени клинической и томографической активности.
Тем не менее, не смотря на то, что по сравнению с другими химиопрепаратами, митоксантрон имеет минимальное количество побочных эффектов в период приема, профиль его безопасности и переносимости не является оптимальным. При применении митоксантрона возможно угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, реже – эитроцитопения), кардиотоксичность, проявляющаяся в форме кардиомиопатии, кроме того, могут возникать тошнота, рвота, понос, общая слабость, повышение температуры тела, аменорея, алопеция и другие побочные эффекты. Наиболее серьёзным отсроченным побочным эффектом является развитие митоксантрон-индуцированных гемобластозов, протекающего чаще всего в виде острого лимфобластного лейкоза. Ввиду этих серьёзных ограничений, на сегодняшний день митоксантрон рассматривается как препарат «второй» линии терапии (Andersson M., Philip P., Pedersen-Bjergaard J., 1990; Cartaneo C., Almici C., Borlenghi E., Motto M., et al., 2003).
Натализумаб также имеет ряд достаточно опасных побочных эффектов, среди которых выделяются реакции непосредственно на введение препарата (тяжёлые анафилактические реакции, требующие отмены повторных введений препарата) и отсроченные. Последние связаны, во-первых, с натализумаб-индуцированной иммуносупрессией, выражающейся в инфекционных поражениях мочевыводящих путей, пневмониях, тонзиллитах, хронических герпетических инфекциях. Во-вторых, наиболее тяжелым побочным эффектом применения натализумаба является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). ПМЛ – демиелинизирующее заболевание, вызываемое JCV-вирусом, поражающим миелин-продуцирующие клетки (олигодендроциты). ПМЛ может проявляться головными болями, парезами, нарушением координации, снижением зрения и выраженными когнитивными расстройствами. В подавляющем большинстве случаев заболевание заканчивается летальным исходом (Yousry T.A. et al. 2006).
Ввиду этого, в течение последних 10 лет была разработана и активно развивалась идея комбинированной терапии агрессивных форм РС, которая включала бы в себя фазу индукции, в которой ведущими являются иммуносупрессивные препараты, и фазу поддерживающей терапии препаратами ряда иммуномодуляторов. Комбинированная терапия имеет два существенных преимущества по сравнению с традиционной иммуносупрессивной терапией. Она, во-первых, позволяет значительно снизить суммарную дозу иммуносупрессанта, уменьшая тем самым риск развития осложнений; и, во-вторых, позволят проведение ещё нескольких (от трёх до четырёх) коротких стабилизирующих курсов иммуносупрессивной терапии в случае последующего ухудшения состояния больного.
Протоколы КИСТ:
1. На основе глатирамера ацетата
· Копаксон + Митоксантрон;
· Копаксон + Натализумаб;
· Копаксон + Циклофосфан;
· Копаксон + Метилпреднизолон.
2. На основе интерферонов
· Бетаферон/Ребиф/Авонекс + Кладрибин;
· Бетаферон/Ребиф/Авонекс + Терифлуномид;
· Ребиф + Метотрексат;
· Бетаферон + Азатиоприн;
· Бетаферон/Ребиф + Метилпреднизолон.
Комбинированная терапия АРРС глюкокортикоидными препаратами и ПИТРС
В последние годы с новой точки зрения был рассмотрен вопрос регулярного назначения глюкокортикостероидов при активном течении РС. С начала эры ПИТРС и до последнего времени таблетированные формы кортикостероидов рассматривались исключительно как препараты редкого назначения при затяжных обострениях РС после курса внутривенного их введения. Однако ещё с 90-х годов прошлого века появились сообщения о том, что регулярное назначение низких доз метилпреднизолона перорально или внутривенно может приводить к уменьшению частоты обострений при агрессивном течении РС.
Новое исследование, проведенное Скандинавскими учеными у 130 пациентов с РС, получающих терапию Ребифом и имеющих на фоне лечения обострения заболевания, показало, что дополнительный прием метилпреднизолона в дозе 200 мг каждые 4 недели в течение 2 лет снижает частоту обострений почти в 3 раза, хорошо переносится и не вызывает развитие тяжелых побочных эффектов (Sorensen S., Mellgren S.I., Svenningsson A., 2009).
За время изучения рассматривались различные варианты комбинаций иммуносупрессантов и иммуномодуляторов. Первыми были разработаны протоколы комбинированной терапии на основе препаратов β-интерферонов: Ребиф+Метотрексат (Calabresi P.A. et al., 2002), Бетаферон+Азатиоприн (Pulicken M. et al., 2005), Бетаферон+Митоксантрон (Jeffery D.R. et al., 2005). Эти схемы показали хорошую переносимость, однако по сравнению с монотерапией не было достигнуто значительного улучшения эффективности, в связи с чем до последнего времени не рассматривались как перспективные. Однако появление новых препаратов из ряда таблетированных иммуносупрессантов позволило вернуться к схемам комбинированной терапии на основе интерферонов.
Одной из наиболее перспективных комбинаций на сегодняшний день является использование таблетированного иммуносупрессанта кладрибина в сочетании с препаратами β-интерферонов (Бетаферон, Ребиф и Авонекс). Довольно долгое время исследуемый в качестве препарата монотерапии ремиттирующего РС, кладрибин показал высокую эффективность в отношении снижения частоты обострений и накопления новых очагов на МРТ, однако профиль его возможных побочных эффектов оказался достаточно обширным. Помимо прямого подавляющего влияния на систему кроветворения, вытекающего из его механизма действия, у пациентов, получавших кладрибин, было зарегистрировано, в частности, увеличение риска инфекционных и онкологических заболеваний, что заставило искать возможные варианты снижения курсовой и суммарной дозы препарата. В результате, исходя из синергичности действия с кладрибином, были разработаны схемы комбинированной терапии на основе β–интереферонов: пациентам, получавшим терапию Бетафероном, Ребифом и Авонексом и имевшим не менее двух обострений РС за последние 3 года, назначались несколько циклов кладрибина в низкой дозе, что по результатам клинических исследований I и IIa фаз показало значительную эффективность в отношении снижения числа обострений и появления новых очагов на МРТ. В настоящее время продолжается клиническое исследование IIb фазы ONWARD по исследованию эффективности и безопасности комбинированной терапии кладрибином и препаратами β–интерферонов (Borazanci A.P., Harris M.K, Schwendimann R.N., et al., 2009).
Ещё одним вариантом комбинированной терапии высоко активного РС на основе препаратов β-интерферонов являются сочетания с использованием другого таблетированного препарата – терифлуномида. Такие схемы также исследуются на сегодняшний день во II фазе клинических исследований (Rieckmann P., Traboulsee A., Devonshire V et al., 2008).
Другим этапом использования возможностей комбинированной терапии были варианты на основе глатирамера ацетата (Копаксона). Первым сообщением об эффективном использовании в лечении высокоактивного ремиттирующего РС последовательной поддерживающей терапии Копаксоном после проведения стабилизирующих курсов митоксантрона была работа британских исследователей (Ramtahal J., Jacob A., Das K., Boggild M., 2006). Ещё одним крупным исследованием эффективности комбинированной терапии митоксантроном и копаксоном была работа американских исследователей, опубликованная в 2008 году (Vollmer T., Panitch H., Bar-Or A. et al., 2008; Gold R., 2008).
Ввиду получения хороших результатов применения комбинации митоксантрона с Копаксоном, были начаты разработки аналогичных сочетаний глатирамера ацетата с другими иммуносупрессантами. Так, американскими исследователями была проведена ретроспективная оценка пациентов, находящихся на терапии Копаксоном, имевших в анамнезе эпизод высокодозной иммуносупрессивной терапии циклофосфаном (Harrison D., Gladstone D., Hammond E., et al., 2010). Была показана высокая эффективность терапии Копаксоном после курса лечения циклофосфаном – через год после введения последней дозы иммуносупрессанта, в группе пациентов (33 человека) не было отмечено увеличения среднего балла EDSS. При этом 76% от общего числа пациентов не имели обострений в течение года. Профиль безопасности и переносимости комбинированной терапии циклофосфаном в сочетании с Копаксоном был значительно более благоприятным по сравнению с монотерапией циклофосфаном, не было зарегистрировано серьёзных нежелательных явлений в группе пациентов.
Следующим сообщением по комбинированной терапии агрессивных форм РС с использованием в качестве иммуномодулятора глатирамера ацетата стала работа итальянских исследователей о применении Копаксона после 12-18 месячного использования натализумаба (Rossi, S., Ristori G., Studer V., et al., 2010). Была проведена оценка 40 пациентов с агрессивным течением ремитирующего РС, получавших в качестве препарата индукционной фазы натализумаб продолжительностью от 12 до 18 месяцев. Через 4 недели после последнего введения натализумаба все пациенты были переведены на иммуномодулирующую терапию глатирамера ацетатом в стандартной дозировке 20 мг в день ежедневно. Частота обострений в исследуемой группе составила 2,6±0,8 в год до начала лечения и 0,04±0,2 в течение терапии натализумабом. В течение 1 года после перевода пациентов на терапию Копаксоном в группе было зарегистрировано только 1 обострение РС, при этом средний балл EDSS в группе оставался стабильным всё время терапии.
Нами было проведено собственное исследование эффективности и безопасности комбинированной терапии агрессивного ремитирующего РС митоксантроном в сочетании с Копаксоном (Сазонов Д.В., Малкова Н.А., 2009). По результатам нашего исследования был сделан вывод о высокой эффективности и безопасности комбинированной терапии агрессивного ремиттирующего РС комбинированной терапией митоксантроном в сочетании с Копаксоном. Мы наблюдали 9 больных агрессивным ремиттирующим РС, частота обострений, составлявшая до начала терапии 1,3 в год, на фоне проведения терапии уменьшилась до 0,5 обострений в год. При этом 6 пациентов после начала терапии не имели ни одного обострения в течение как минимум 12 месяцев. Все они не имели новых или накапливающих гадолиний очагов на МРТ, проводимых через 6 и 12 месяцев после начала терапии.
В нашем исследовании эффективности комбинированной терапии агрессивного ремитирующего РС митоксантроном в сочетании с Копаксоном в настоящее время находится 14 пациентов, завершивших как минимум 1 год терапии.
В работе мы используем модифицированную схему введения митоксантрона, предложенную J. Ramtahal et al. Пациенты получают по 12 мг/м2 ежемесячно в первые три месяца с переходом на 6 мг/м2 1 раз в 3 месяца (2 курса), начало инъекций копаксона – с 4 месяца. Назначение внутривенных стероидных препаратов (метилпреднизолона) – аналогично схеме, применяемой нами при обычной иммуносупрессивной терапии митоксантроном в сочетании с метилпреднизолоном.
Эффективность лечения в течение первого года терапии, оцениваемая по изменению показателей инвалидизации пошкале EDSS, была следующей: с улучшением – 85,71% (12 больных), с ухудшением – 14,29% (2 больных).
Частота обострений, составлявшая до начала терапии 1,35 в год, на фоне проведения терапии уменьшилась до 0,46 обострений в год. При этом 10 пациентов (71,43% от общего числа) после начала терапии не имели ни одного обострения в течение как минимум 12 месяцев. Все они не имели новых или накапливающих гадолиний очагов на МРТ, проводимых через 6 и 12 месяцев после начала терапии.
Среднее исходное значение EDSS (перед проведением первого курса терапии) составило 5,04 балла. Сразу же после первого курса среднее значение инвалидизации достоверно (p<0,01) снизилось, составив 3,96 балла, после второго курса ИСТ показатель вновь достоверно снизился, достигнув 3,75 балла, и не претерпевал значимых изменений вплоть до завершения 1 года от первого введения митоксантрона. В общей сложности к 12 месяцу терапии средний балл EDSS снизился на 1,29 балла (с 5,04 до 3,75) (рис. 1).
Рис. 1. Динамика степени инвалидизации по шкале EDSS на фоне комбинированной терапии Митоксантроном в сочетании с Копаксоном.
На сегодняшний день мы наблюдаем группу из 7 пациентов, имеющих стаж терапии 3 года и более после первого введения митоксантрона в рамках комбинированной терапии. Из 7 больных обострений в течение 3 лет не было зафиксировано у 1 пациента, у остальных зарегистрировано от 1 до 2 обострений за прошедшие 3 года. Средняя частота обострений у этих пациентов по истечению 3 лет составила 0,55 в год против 1,39 на момент начала терапии. При этом одна пациентка по собственной инициативе прекратила терапию Копаксоном ввиду наличия местных реакций (болезненность инъекций). У двух пациентов по истечении 2,5 лет терапии зафиксирован переход во вторично-прогрессирующий РС с обострениями.
Критической точкой для пациентов из группы с длительным стажем терапии оказался четвёртый год лечения. У четырёх из семи больных были зарегистрированы по два обострения в течение четвёртого года терапии, кроме того, у трёх пациентов были выявлены новые очаги, накапливающие контраст при МРТ-исследовании. В результате чего было принято решение о повторном назначении курса иммуносупрессивной терапии по схеме, аналогичной индукционной фазе. На сегодняшний день этим пациентам проведено от двух до четырёх введений митоксантрона, у всех отмечается стабилизация состояния, новых обострений не зафиксировано.
Таким образом, собственные и литературные данные говорят о том, что использование Копаксона в сочетании с такими иммуносупрессантами, как митоксантрон, натализумаб и циклофосфан при лечении агрессивного ремиттирующего РС позволяет значительно уменьшить частоту обострений и в большом проценте случаев добиться улучшения состояния больных. Использование сочетания препаратов позволяет значительно уменьшить необходимую курсовую дозу иммуносупрессантов и увеличить возможные сроки проведения терапии (практически неограниченно после перехода на монотерапию копаксоном).
Выводы.
1. Протоколы комбинированной терапии с использованием иммуномодулирующих препаратов β-интерферонов и глатирамера ацетата показали высокую эффективность при агрессивном течении ремитирующего РС.
2. По результатам нашей работы, у большинства больных с агрессивным ремитирующим рассеянным склерозом (85,71%) на фоне комбинированной терапии митоксантроном в сочетании с копаксоном отмечена стабилизация или улучшение состояния по шкале EDSS, частота обострений уменьшилась с 1,35 до 0,46 обострения в год.
3. Критической точкой в протоколе комбинированной терапии митоксантроном в сочетании с Копаксоном является четвёртый год лечения, когда у пациентов появляется большой риск клинической и томографической активации заболевания. Вариантом выбора в данной ситуации является назначение повторного курса иммуносупрессивной терапии, аналогично применявшемуся в индукционной фазе.