Клиническая эффективность и переносимость иммуносупрессивной терапиии быстро прогрессирующего рассеянного склероза митоксантроном в сочетании с метилпреднизолоном

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ БЫСТРО ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА МИТОКСАНТРОНОМ В СОЧЕТАНИИ С МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ

Сазонов Д.В., Бабенко Л.А., Малкова Н.А., Бабенко А.В.
Окружной Центр Рассеянного Склероза ФГУ «СОМЦ Росздрава»
Кафедра Клинической Неврологии ФПК и ППВ НГМУ

Рассеянный склероз (РС) – хроническое, прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, в основе патогенеза которого лежит воспалительный процесс, приводящий к образованию очагов демиелинизации и нейродегенерации. Обычно заболевание начинается в молодом возрасте и практически неизбежно ведет к инвалидизации. Поскольку полного излечения в настоящее время достичь не удаётся, основная цель терапии РС – замедление прогрессирования демиелинизирующего и нейродегенеративного процесса в ЦНС и, соответственно, предотвращение нарастания инвалидизации.
В лечении РС можно выделить два направления: лечение обострений предполагает применение кортикостероидов и в тяжёлых случаях – плазмаферез, второе направление лечения РС – препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС). В первую очередь к ней относятся препараты, уменьшающие частоту обострений при ремитирующем и вторично-прогредиентном с обострениями течении РС (β-интерфероны и глатирамера ацетат). Другая группа ПИТРС – препараты, замедляющие быстрое прогрессирование необратимого неврологического дефицита, в том числе при первичном прогрессировании. В большинстве своём это препараты ряда цитостатиков: циклофосфан, азатиоприн, метотрексат, кладрибин, митоксантрон [Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко, 2004].
В последние годы всё более широкое применение в терапии быстро прогрессирующего РС находят так называемые «цитостатики второго поколения» – синтетические препараты, которые обладают узконаправленным действием на иммунокомпетентные клетки, такие как кладрибин и митоксантрон. Они имеют меньше побочных эффектов по сравнению с препаратами первого поколения и лучше переносятся больными.
Наиболее применяемой на сегодняшний день является терапия быстро прогрессирующего РС митоксантроном в сочетании с метилпреднизолоном.
Митоксантрон избирательно подавляет пролиферацию быстро делящихся клеток. Механизм действия препарата при рассеянном склерозе связан с подавлением активности CD4+ Th1-хелперов, В-клеток и стимуляции апоптоза воспалительных Т-клеток. По сравнению с другими химиопрепаратами, митоксантрон относительно прост в применении и имеет минимальное количество побочных эффектов в период приема. Тем не менее, при применении митоксантрона, возможно угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, реже – эитроцитопения), кардиотоксичность (поэтому общая доза, превышающая 140 мг/м2 не рекомендуется), могут возникать тошнота, рвота, понос, общая слабость, повышение температуры тела, аменорея, алопеция и другие побочные эффекты.
В настоящее время митоксантрон применяется при ремиттирующем течении РС с частыми обострениями, ведущими к тяжелой инвалидизации и вторично прогрессирующем РС, уровень прогрессирования инвалидизации которых увеличивается на 1 и более баллов по шкале EDSS в год при неэффективности других современных стандартных методов терапии [Hartung HP, Gonsette R, Konig N, et. al., 2003]. Применение митоксантрона у пациентов с первично-прогредиентным течением находится в стадии изучения.
Целью нашего исследования была оценка эффективности и безопасности иммуносупрессивной терапии (ИСТ) митоксантроном в сочетании с метилпреднизолоном.
На сегодняшний день в отборе пациентов для включения в программу ИСТ мы используем критерии, приведённые в таблице 1.



Материалы и методы.
На настоящий момент под нашим наблюдением находится 50 больных РС, из них 18 мужчин и 32 женщины, средний возраст к началу терапии составил 32,7 лет (19-50). Средняя длительность заболевания к началу терапии составляет 7,82 лет (2-29). Средняя скорость прогрессирования составила 1,51 балла в год. 27 больных закончили лечение, 23 продолжают терапию. На момент начала терапии 45 пациентов имели вторично-прогредиентное течение, 3 пациента – первично-прогредиентное, 2 пациента – ремиттирующе-прогредиентное. Оценка выраженнос¬ти неврологического дефицита по шкале Куртцке EDSS в среднем составила 5,6 баллов (4,0-7,5) до начала терапии.
Нами используется следующая схема иммуносупрессивной терапии: первый курс включает введение митоксантрона в дозе 10 мг на м2 поверхности тела внутривенно капельно однократно и по 1000 мг метилпреднизолона в течение 5 дней. Второй и третий курсы – 10 мг на м2 митоксантрона и 1000 мг метилпреднизолона однократно. В дальнейшем проводится монотерапия митоксантроном в прежней дозе с интервалом 8-12 недель. Рекомендуемое количество курсов терапии стандартного протокола составляет 10-12 введений митоксантрона.
Оценку эффективности терапии в нашем исследовании мы проводили с использованием показателей EDSS до начала исследования, перед каждым курсом терапии и после её завершения. В качестве метода нейровизуализации мы использовали МРТ головного мозга с контрастированием. Все пациенты перед началом лечения, после шестого и заключительного курсов терапии проходили УЗИ сердца и ЭКГ перед каждым курсом. Все больные в процессе лечения проходили общеклиническое обследование: общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ, оценку жизненноважных показателей (АД, ЧСС, ЧД), общесоматического статуса.
Результаты и обсуждение.
Эффективность лечения, оцениваемая по изменению показателей ин¬валидизации по шкале EDSS, была следующей; с улучшением – 56%, со стабилизацией состояния – 36% (14 больных), с ухудшением – 16% (8 больных).
Динамика балльности по шкале EDSS соответственно курсам ИСТ отражена на графике (рис. 1). Для достоверности оценки нами была отобрана группа из 28 человек, прошедших не менее 6 курсов терапии (1 год лечения). Среднее исходной значение EDSS (перед проведением первого курса терапии) составило 5,5 баллов. Сразу же после первого курса среднее значение инвалидизации достоверно снизилось, составив 5,4 баллов, оставаясь неизменным вплоть до четвёртого курса ИСТ, после чего показатель вновь достоверно снизился на 0,1 балла, достигнув 5,3 баллов и оставался таким же и после шестого курса.



Количественная оценка эффективности ИСТ проводилась по разнице значений EDSS перед началом лечения и после его завершения. Из 8-и пациентов с ухудшением состояния большинство (четверо) имели прирост степени тяжести по EDSS 0,5 балла, двое – 1 балл и по одному 1,5 и 3,5 балла. Из 28-и пациентов с положительной динамикой большинство (16) имели регресс балльности на 0,5 баллов, семеро – на 1 балл и пятеро – на 1,5 балла (Таб. 2).



Поскольку больные имели различную степень инвалидизации по EDSS и стаж заболевания на момент включения в программу иммуносупрессивной терапии, нами была предпринята оценка эффективности лечения митоксантроном в сочетании с метилпреднизолоном в зависимости от этих показателей.
Вся группа больных была разделена на две подгруппы: подгруппа со средней степенью тяжести по шкале EDSS (6,0 баллов и менее) составила 36 человек; подгруппа с тяжёлой инвалидизацией по EDSS (6,0 баллов) составила 14 человек (рис. 2). Между двумя подгруппами не было статистических различий в количестве больных с улучшением (55,5% и 57% соответственно), однако, количество больных ухудшением было в полтора раза меньше в группе со средней степенью тяжести (14% против 21,5% в группе с тяжёлой инвалидизацией).
По длительности заболевания группа больных была разделена на три подгруппы: первую составили больные со стажем заболевания 5 лет и менее (21 человек), вторую – от 6 до 10 лет (19 человек), третью – более 10 лет (10 человек)(рис. 3). В результате статистически значимых различий между второй и третьей подгруппами не было обнаружено, в то время как в группе больных с длительностью заболевания 5 и менее лет не было ни одного случая ухудшения состояния по шкале EDSS, а количество больных с улучшением было в 1,7 раза больше по сравнению со второй и третьей группами (71% против 47% и 40% соответственно).





Таким образом, было установлено, что эффективность иммуносупрессивной терапии уменьшается с увеличением продолжительности заболевания степени тяжести по EDSS к моменту включения в программу.
В группе больных наблюдались следующие побочные эффекты: шесть случаев мочевой инфекции, пять случаев обострения хронического заболевания (хронический пиелонефрит, ХПН0), гидраденит подмышечной области – один случай, мукозит 1 степени – один случай, тахикардический синдром – шесть случаев, один случай Herpes Zoster, тромбоцитопения и нейтропения зафиксированы у семи больных, нарушение менструальной функции – у семи пациенток. У ряда пациентов отмечены ситуации, возможно, не связанные с иммуносупрессивной терапией: у одного пациента на фоне лечения развилась нейропатия локтевого нерва, у двух пациентов – артроз коленных суставов, также был зафиксирован один случай попытки суицида. У всех пациентов проявления гематологической токсичности были не выше 1 степени по критериям ВОЗ, местных реакций на введение препаратов не отмечалось.
Выводы.
1. У большинства больных (84%) на фоне терапии митоксантроном в сочетании с метилпреднизолоном после быстрого прогресси¬рования отмечается стабилизация или улучшение состояния по шкале EDSS.
2. Наилучший эффект иммуносупрессивная терапия митоксантроном в сочетании с метилпреднизолоном даёт у больных с небольшим стажем заболевания (до 5 лет) и с небольшой степенью инвалидизации по EDSS.
3. Иммуносупрессивную терапию по протоколу «Митоксантрон + Метилпреднизолон» больные переносят удовлетворительно. Тяжелых осложнений на фоне лечения не отмечено.
Таким образом, использование митоксантрона в сочетании с метилпреднизолоном позволяет затормозить прогрессирование иммунопатологического процесса в центральной нервной системе, в большом проценте случаев добиться улучшения или стабилизация состояния больных с быстро прогрессирующим РС. Дальнейшие исследования позволят уточнить показания для проведения этого лечения.

Наверх