Клиническая эффективность длительной иммуносупрессивной терапии быстро прогрессирующего рассеянного склероза Митоксантроном в сочетании с Метилпреднизолоном
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ БЫСТРО
ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА МИТОКСАНТРОНОМ В СОЧЕТАНИИ С
МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ
Сазонов Д.В., Малкова Н.А.
Окружной Центр Рассеянного Склероза ФГУ «СОМЦ Росздрава»
Кафедра Клинической Неврологии и Алгологии ФПК и ППВ НГМУ
Рассеянный
склероз (РС) – хроническое, прогрессирующее заболевание центральной
нервной систе-мы, проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой
[1, 2]. Обычно заболевание начинается в молодом возрасте и практически
неизбежно ведет к инвалидизации. Выключение в связи с инвалидизацией
большого числа трудоспособных людей из активной жизни, большие расходы
на диагностику, лечение, реа-билитацию и социальную помощь делают
проблему РС социально и экономически значимой [3].
Общепринято
мнение, что РС, самое распространенное демиелинизирующее заболевание,
является мультифакториальным. Его развитие обусловлено взаимодействием
факторов внешней среды (вируса и/или другого патогена, экологических и
географических факторов) и наследственной предрасположенностью,
реализуемой полигенной системой, включающей особенности иммунного ответа
и определенного типа ме-таболизма [4]. Сочетание внешних и генетических
факторов в конечном итоге приводит к развитию ауто-иммунного процесса,
направленного против нервной ткани с образованием очагов демиелинизации и
нейро-дегенерации [5].
Достаточно долгое время считалось, что
перспектив для успешного лечения РС нет. Но благодаря по-явлению в
арсенале современной медицины новых лекарственных препаратов и
проведению международ-ных исследований по изучению их эффективности,
предложены качественно новые способы терапии РС, которые во многих
случаях способствуют изменению течения заболевания. Поскольку полного
излечения в настоящее время достичь удаётся, основная цель терапии РС –
замедление прогрессирования демиелинизи-рующего и нейродегенеративного
процесса в ЦНС и, соответственно, предотвращение нарастания
инвали-дизации.
В лечении РС можно выделить два направления: лечение
обострений и терапия, направленная на из-менение течения заболевания. К
первому направлению терапии относятся препараты, способствующие бо-лее
быстрому выходу из обострения при ремиттирующем и
ремиттирующее-прогредиентном течении РС. В эту группу можно отнести
кортикостероиды (метилпреднизолон, дексаметазон, преднизолон, препараты
АКТГ) и плазмаферез, который используется при тяжёлых затяжных
обострениях. Второе направление ле-чения РС – препараты, изменяющие
течение рассеянного склероза. В первую очередь к ним относятся
пре-параты, уменьшающие частоту обострений при ремиттирующем и
вторично-прогредиентном с обострения-ми течении РС. Лидерами в этой
группе являются препараты β-интерферона и глатирамера ацетат. Другая
группа препаратов патогенетической терапии – препараты, замедляющие
быстрое прогрессирование необ-ратимого неврологического дефицита, в том
числе при первичном прогрессировании. В большинстве своём это препараты
ряда цитостатиков: циклофосфан, азатиоприн, метотрексат, кладрибин,
митоксантрон [6]. В настоящее время разработаны и применяются новейшие
схемы лечения РС цитостатиками в сочетании с препаратами
глюкокортикостероидов (митоксантрон+метилпреднизолон).
Рассеянный
склероз – заболевание с доказанным аутоиммунным патогенезом, поэтому все
стратегии лечения с доказанной эффективностью так или иначе имеют в
механизме своего действия точки приложения в иммунной системе. Так,
кортикостероиды применяемые, как правило, в пульс-дозах для лечения
обостре-ний РС прямо вызывают апоптоз активированных иммунокомпетентных
клеток, что подавляет развитие и прогрессирование очага воспаления и
демиелинизации в нервной ткани. Препараты превентивной терапии группы
бета-интерферонов (Ребиф, Авонекс, Бетаферон) реализуют своё действие
через «закрытие» гемато-энцефалического барьера путём снижения
экспрессии молекул адгезии и через индукцию апоптоза ауторе-активных
Th1-лимфоцитов. Копаксон (глатирамера ацетат), также относящийся к
препаратам превентивной терапии, индуцирует образование на периферии
ОБМ-реактивных Th2-супрессоров, которые в свою очередь находятся в
антагонистических отношениях с аутореактивными Th1-хелперами. На более
поздних стадиях заболевания и в тех случаях, когда течение приобретает
злокачественный характер, либо является таковым с самого дебюта,
иммуномодулирующей терапии недостаточно и встаёт вопрос о назначении
иммуносупрес-сивных препаратов, в качестве которых традиционно применяют
некоторые цитостатики: циклофосфан, метотрексат и азатиоприн. В
последние годы всё более широкое применение в терапии
быстропрогресси-рующего и резистентного к терапии РС находят так
называемые «цитостатики второго поколения» – синте-тические
противоопухолевые препараты, которые обладают узконаправленным действием
на иммунокомпе-тентные клетки, такие как кладрибин и митоксантрон. Они
имеют меньше побочных эффектов по сравне-нию с препаратами первого
поколения и лучше переносятся больными.
Наиболее применяемой на
сегодняшний день является терапия быстропрогрессирующего РС
миток-сантроном в сочетании с метилпреднизолоном.
Митоксантрон –
синтетический противоопухолевый препарат. В онкологии митоксантрон
применяют в основном при гемобластозах: неходжкинских лимфомах, острых
лейкозах у взрослых, при обострениях хронического миелолейкоза, также он
используется при метастазирующем раке молочной железы. Миток-сантрон
реализует свое противоопухолевое действие, интерполируясь в ДНК, и
образуя разрывы цепи ДНК и межцепевые связи. Таким образом, препарат
избирательно подавляет пролиферацию быстро делящихся клеток. Механизм
действия препарата при рассеянном склерозе связан с подавлением
активности CD4+ Th1-хелперов, В-клеток и стимуляции апоптоза
воспалительных Т-клеток. По сравнению с другими хими-опрепаратами,
митоксантрон относительно прост в применении и имеет минимальное
количество побочных эффектов в период приема. Тем не менее, при
применении митоксантрона, как и других аналогичных хи-миотерапевтических
препаратов, возможно угнетение кроветворения (лейкопения,
тромбоцитопения, реже – эитроцитопения). Подобно другим антрациклиновым
антибиотикам, митоксантрон оказывает кардиотокси-ческое действие. Могут
возникать тошнота, рвота, понос, общая слабость, повышение температуры
тела, аменорея, алопеция и другие побочные эффекты. Увеличивается риск
развития у пациентов кардиотоксич-ности, проявляющейся в форме
кардиомиопатии, в сокращении выделения фракций левого желудочка и в
закупорке сердечных сосудов. Поэтому общая доза на продолжительности
всей жизни, превышающая 140 мг/м2 не рекомендуется. Кроме того,
существует опасение, что митоксантрон может увеличить вероятность
развития злокачественных опухолей в будущем, поскольку его влияние на
ДНК допускает теоретическую возможность мутагенного и канцерогенного
действия.
В одном из исследований 42 пациентам (23, получавших
митоксантрон, 19, получавших плацебо) ре-гулярно проводилось МРТ
исследование. У пациентов, получавших митоксантрон, была обнаружена
тен-денция к сокращению количества новых поражений на Т2-взвешенных
изображениях. [7].
Целью другого рандомизированного контролируемого
исследования было оценить эффективность митоксантрона и
метилпреднизолона при лечении активного быстро прогрессирующего РС. В
группе на-блюдения было 42 больных. Всем больным вводили
метилпреднизолон по 1 г/месяц и по 1 г/день в течение 3 дней в случае
рецидива; 21 из 42 больных назначали также введение митоксантрона по 20
мг/месяц У больных, получавших митоксантрон реже, чем у больных, не
получавших его, наблюдались новые МРТ-очаги поражения при обследовании
через 2, 3, 5 и 6 месяцев (р<0,05 для всех сравнений), отмечалось
мень-шее число МРТ-очагов при каждом обследовании (р<0,05) и
обострений РС (7 и 31 соотв.; р<0,01). Вероят-ность того, что
обострение РС не наступит, в группе митоксантрона также была выше
(р=0,03), однако у этих больных наблюдалось больше побочных реакций (61 и
11 соответственно).
Были сделаны выводы, что при
быстропрогрессирующем рассеянном склерозе комбинированное применение
митоксантрона и метилпреднизолона уменьшает число и частоту появления
новых подтвер-жденных очагов поражения и обострений, улучшает
функциональный статус, оцениваемый по шкале EDSS. Частота развития
побочных реакций при этом возрастает [8, 9].
В
плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном,
многоцентровом исследовании 194 пациентам с ремиттирующе-прогредиентным
или вторичным прогрессирующим РС было назначено плацебо или митоксантрон
(5 мг/м2 внутривенно) каждые 4 месяца в течение 24 месяцев. Клинические
оцен-ки проводились каждые 3 месяца в течение 24 месяцев. Из 194
участвовавших в исследовании пациентов за год оказалось возможным
оценить 188 человек. Серьезных побочных эффектов, вызванных препаратами,
а также клинически значимых кардиологических дисфункций не наблюдалось.
В целом митоксантрон хорошо переносился и сокращал прогрессирование
инвалидизации и клинических осложнений [10].
В настоящее время
продолжается рассмотрение вопросов о показаниях и осложнениях лечения
ми-токсантроном. Предполагается, что митоксантрон должен применяться для
лечения пациентов, находящихся на ремиттирующей стадии с частыми
обострениями, вероятнее всего ведущими к тяжелой инвалидизации и
пациентов с вторичным прогрессирующим РС, уровень прогрессирования
инвалидизации которых увеличи-вается на 1 и более единиц по шкале EDSS в
год и которые не поддаются лечению другими современными стандартными
методами терапии [11, 12]. Применение митоксантрона у пациентов с
первично-прогредиентным течением находится в стадии изучения. Данные
последних исследований говорят о необ-ходимости дальнейшего изучения
эффективности митоксантрона при лечении больных с РС.
На сегодняшний
день в отборе пациентов для включения в программу иммуносупрессивной
терапии мы руководствуемся следующими критериями:
- Достоверный диагноз рассеянного склероза согласно критериям W. Ian McDonald;
- Возраст до 55 лет;
- Продолжительность заболевания более 1 года;
- Быстрое прогрессирование, высокая активность болезни (+1,0 и более баллов за последний год);
- Степень инвалидизации по шкале Куртцке EDSS 3-7 баллов;
- Активные очаги с накоплением контраста по данным МРТ;
- Неэффективность предшествующей стандартной терапии;
- Отсутствие тяжёлой соматической патологии.
- Достаточная мотивация больного;
Критерии исключения для проведения иммуносупрессивной терапии:
- Ремиттирующее течение РС с редкими обострениями;
- Прогрессирование болезни менее чем на 1 балл за последний год;
- Оценка по шкале Куртцке EDSS менее 3 и более 7 баллов;
- Тяжелая сопутствующая патология (заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, мочеполовой систем);
- Умственная (ментальная дисфункция) больного;
- Несогласие больного.
Материалы и методы.
На
настоящий момент под нашим наблюдением находится 60 больных РС,
соотношение мужчин и женщин в исследуемой группе было 1:1,4. Женщины
составили 58,3% всех больных (35 человек), мужчины 41,7% (25 человек).
Средний возраст больных на момент обследования был 32,48±1,12 года (от
19 до 50 лет). В возрасте от 19 до 35 лет – 42 человека (70%), старше 35
лет – только 30%. По типу течения в иссле-дуемой группе преобладали
больные со вторично-прогрессирующим РС: 41 человек (68% от общего
числа), больные с ремиттирующим, ремиттирующе-прогрессирующим и
первично-прогрессирующим РС составили соответственно 8 человек (13%), 7
человек (12%) и 4 человека (7%) (рис. 1).
В отношении дебюта РС было
установлено, что средний возраст начала болезни у наших больных –
24,73±0,95 года. Наиболее раннее начало было отмечено в 7-летнем
возрасте (по анамнезу), самое позднее в 43 года. У основной массы
больных РС дебютировал в возрасте от 21 до 40 лет (типичный возраст
дебюта РС) – 34 человека (56.67%). Раннее начало (до 20 лет) было
зафиксировано у 21 человека (35%). Позднее начало (старше 40 лет)
выявлено у 5 больных (8,33%). Наиболее типичным временем дебюта был
возраст от 21 до 30 лет, в котором болезнь начиналась у 28 больных
(46,67%).
Длительность болезни к началу ИСТ составила в среднем
7,86±0,84 лет, причем наименьшая была один год, а наибольшая – 29 лет.
Абсолютное большинство больных имели продолжительность болезни 10 лет и
менее – 46 человек (76,67%.), внутри этой группы распределение по
конкретным цифрам длительности заболевания было относительно
равномерным.
По шкале EDSS Куртцке большинство больных имели балл 6,0
– 20 человек (33,33%), по 8 человек (13,33%) имели балл 4,5 и 7,0, 7
(11,67%) человек – балл 5,5, по 5 человек (8,33%) – балл 4,0 и 5,0, 4
челове-ка (6,67%) – балл 6,5, 2 человека (3,33%) – балл 7,5 и 1 человек
(1,67%) – балл 3,5 (рис. 6). По степени инва-лидизации на момент начала
терапии исследуемая группа больных была разделена следующим образом: 46
больных имели умеренную степень инвалидизации (до 6,0 баллов
включительно), 14 больных имели тяжё-лую степень инвалидизации (более
6,0 баллов), больных с лёгкой степенью инвалидизации (3,0 балла и
ме-нее) в исследуемой группе не было.
Все больные, получавшие ИСТ
имели скорость прогрессирования 1 и более балла за последний год (как
один из критериев включения), однако, скорость прогрессирования за весь
период болезни была раз-личной. При оценке общей скорости
прогрессирования болезни больные распределились следующим обра-зом: с
медленным темпом прогрессирования патологического процесса (<0,25
баллов в год) было только 3 больных (5,00%), с умеренной скоростью
прогрессирования болезни (0,25-0,75 баллов в год) – 20 больных (33,33%),
большинство же пациентов имели быстрый темп прогрессирования (>
0,75) – 37 человек (61,67%).
Все больные включались в программу ИСТ,
находясь в состоянии обострения (РРС, РПСР и ВПРС с обострениями) либо
быстрого прогрессирования (ВПРС без обострений и ППРС).
Оценку
эффективности терапии в нашем исследовании мы проводили с использованием
показателей EDSS до начала исследования, перед каждым курсом терапии и
после её завершения. В качестве метода нейровизуализации мы использовали
МРТ головного мозга с контрастированием (омнискан). Все пациенты перед
началом лечения, после шестого и заключительного курсов терапии
проходили УЗИ сердца для ис-ключения вероятной кардиомиопатии и ЭКГ
перед каждым курсом. Все больные в процессе лечения прохо-дили
общеклиническое обследование: общий анализ крови с подсчётом
лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови,
оценку жизненноважных показателей (АД, ЧСС, ЧД), общесо-матического
статуса.
В нашем Центре иммуносупрессивная терапия по протоколу
«Митоксантрон + Метилпреднизолон» проводится с 2002 г. Нами используется
следующая схема иммуносупрессивной терапии: 1 курс включает введение 10
мг на м2 поверхности тела внутривенно капельно миток¬сантрона и 5 г
метилпреднизолона. 2 и 3 курсы – 10 мг на м2 митоксантрона и 1 г
метилпреднизолона. В дальнейшем проводится монотерапия ми-токсантроном в
прежней дозе с интервалом 8-12 недель. Рекомендуемое количество курсов
терапии стан-дартного протокола составляет 10-12 введений митоксантрона
(рис. 1).
Рис. 1. Протокол иммуносупрессивной терапии «Митоксантрон + Метилпреднизолон» при быстро прогрессирующем рассеянном склерозе.
Результаты и обсуждение.
Эффективность
лечения, оцениваемая по изменению показателей ин¬валидизации по шкале
EDSS до начала терапии и после её завершения, была следующей; с
улучшением – 54% (32 больных), со стабилиза-цией состояния – 38% (23
больных), с ухудшением – 8% (5 больных) (рис. 2).
Рис. 2. Эффективность иммуносупрессивной терапии по протоколу «Митоксантрон + Метилпред-низолон».
Количественная
оценка эффективности ИСТ проводилась по разнице значений EDSS перед
началом лечения и после его завершения. Из 32-х пациентов с
положительной динамикой большинство (15) имели регресс на 0,5 баллов, по
семеро – на 1 балл и 1,5 балла, по одному человеку имели уменьшение
инвалиди-зации на 2,0, 2,5 и 4,5 баллов. Из 5-и пациентов с ухудшением
состояния трое имели прирост степени тяже-сти по EDSS 0,5 балла и двое –
1 балл (Рис. 3).
Рис. 3. Эффективность иммуносупрессивной
терапии по протоколу «Митоксантрон + Метилпред-низолон» по динамике
балла EDSS за курс лечения.
Для динамической оценки эффективности
ИСТ соответственно курсам протокола были выбраны три ключевые точки:
три курса (завершение индукционной фазы), шесть курсов (завершение
первого года тера-пии) и десять курсов (завершение двух лет терапии).
К
моменту начала исследования по три курса ИСТ прошли все 60 больных.
Исходный средний балл по шкале EDSS в этой группе составил 5,7, с
проведением каждого курса ИСТ он достоверно снижался, дос-тигнув к
третьему курсу 5,3 (рис. 4).
Группу, получившую как минимум 6 курсов
ИСТ составили 36 больных. Средний балл по шкале EDSS в группе достоверно
снижался после 1, 3 и 4 курсов, достигнув 5,4 от исходного 5,7 (рис.
5).
В группе максимально длительной терапии в 10 курсов ИСТ было 15
больных. В этой выборке исход-ный средний балл EDSS был максимальным –
5,9, что можно объяснить более высокой приверженностью к терапии
пациентов с тяжёлой инвалидизацией. После 2, 4 и 7 курсов ИСТ было
зафиксировано достоверное снижение среднего балла по шкале EDSS в этой
группе. В итоге после 10 курса он составил 5,5 (рис. 6).
Рис.
4. Динамика инвалидизации по шкале EDSS на фоне иммуносупрессивной
терапии по протоколу «Митоксантрон + Метилпреднизолон» после 3 курсов
(*-p<0,01).
Рис. 5. Динамика инвалидизации по шкале
EDSS на фоне иммуносупрессивной терапии по протоколу «Митоксантрон +
Метилпреднизолон» после 6 курсов (*-p<0,05).
Рис. 6.
Динамика инвалидизации по шкале EDSS на фоне иммуносупрессивной терапии
по протоколу «Митоксантрон + Метилпреднизолон» после 10 курсов
(*-p<0,05).
Поскольку больные имели различную степень
инвалидизации по EDSS и стаж заболевания на момент включения в программу
ИСТ, нами была проведена оценка эффективности лечения в зависимости от
этих показателей.
Вся группа больных была разделена на две подгруппы:
подгруппа со средней степенью тяжести по шкале EDSS (6,0 баллов и
менее) составила 44 человека; подгруппа с тяжёлой инвалидизацией по EDSS
(бо-лее 6,0 баллов) составила 16 человек (рис. 7). Между двумя
подгруппами не было статистических различий в количестве больных с
улучшением (56,25% и 52,27% соответственно), однако, количество больных с
ухуд-шением было значительно меньше в группе со средней степенью
тяжести (4,55% против 18,75% в группе с тяжёлой инвалидизацией).
Рис.
7. Эффективность иммуносупрессивной терапии по протоколу «Митоксантрон +
Метилпред-низолон» в зависимости от степени тяжести по EDSS.
По
длительности заболевания группа больных была разделена на три подгруппы:
первую составили больные со стажем заболевания 5 лет и менее (26
человек), вторую – от 6 до 10 лет (19 человек), третью – более 10 лет
(13 человек) (рис. 8). В результате значимых различий между второй и
третьей подгруппами не было обнаружено, в то время как в группе больных
с длительностью заболевания 5 и менее лет не было ни одного случая
ухудшения состояния по шкале EDSS, а количество больных с улучшением
было больше в 1,7 раза по сравнению со второй, и в 2,4 раза по сравнению
с третьей группами (73,08% против 42,11% и 30,77% соответственно).
Рис
8. Эффективность иммуносупрессивной терапии по протоколу «Митоксантрон +
Метилпредни-золон» по длительности заболевания к началу ИСТ.
Таким
образом, было установлено, что эффективность иммуносупрессивной терапии
уменьшается с увеличением продолжительности заболевания степени тяжести
по EDSS к моменту включения в программу. Это можно объяснить тем, что
митоксантрон как иммуносупрессант более выраженно влияет на
воспали-тельный компонент патологического процесса при РС, нежели на
нейродегенеративный, который с течени-ем заболевания и нарастанием
выраженности инвалидизации начинает преобладать. Следовательно, можно
рекомендовать раннее начало ИСТ митоксантроном в сочетании с
метилпреднизолоном при наличии соот-ветствующих показаний. В то же время
даже большой стаж заболевания (более 10 лет) и тяжёлая инвалиди-зация
(более 6,0 баллов по шкале EDSS) не исключают как стабилизацию, так и
улучшение состояния на фоне ИСТ митоксантроном в сочетании с
метилпреднизолоном.
Выводы.
1. У большинства больных (92%) на
фоне терапии миток¬сантроном в сочетании с метилпреднизоло-ном после
быстрого прогресси¬рования отмечается улучшение или стабилизация
состояния по шкале EDSS.
2. Иммуносупрессивная терапия митоксантроном
в сочетании с метилпреднизолоном оказывает по-ложительное влияние на
степень инвалидизации на протяжении всего протокола, сохраняясь и к 10
курсу.
3. Наилучший эффект иммуносупрессивная терапия миток¬сантроном
в сочетании с метилпреднизоло-ном даёт у больных с небольшим стажем
заболевания (до 5 лет) и со средней степенью инвалидизации по шкале EDSS
(3,0-6,0 баллов).
Таким образом, использование митоксантрона в
сочетании с метилп¬реднизолоном позволяет затормо-зить прогрессирование
иммунопатологи¬ческого процесса в центральной нервной системе, в большом
про-центе случаев добиться улучшения или стабилизация состояния больных
с быстро прогрессирующим РС.
Литература
1. Рассеянный склероз
и другие демиелинизирующие заболевания. под ред. Е.И. Гусева, И.А.
Завалиши-на, А.Н. Бойко – М., 2004; 540 с.
2. Е.И. Гусев, Т.Л. Демина, А.Н. Бойко. Рассеянный склероз – М., 1997; 463 с.
3. Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. Рассеянный склероз – М., 2003; 157 с.
4. Н.А. Малкова, А.П. Иерусалимский. Рассеянный склероз – Новосибирск, 2006; 197 с.
5.
Е. И. Гусев, А.Н. Бойко // Рассеянный склероз: от новых знаний к новым
методам лечения, Россий-ский медицинский журнал. 2001, №1. С. 5.
6. Е.И. Гусев, А.Н. Бойко // Рассеянный склероз: от изучения патогенеза к новым методам лечения – М., 2001. 128 С.
7. Watson CM, Davison AN et al. // Supression of demyelination by mitoxantrone. Int J Immunopharmacol. – 1991. - 13:923-930.
8.
Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C, et. al. // Randomized
placebo-controlled trial of Mitoxantrone in Re-lapsing/Remitting
Multiple Sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol. -
1997. - 244(3):153-159.
9. Edan G, Miller D, Clanet M, et. al. //
Therapeutic effect of Mitoxantrone combined with Methylprednisolone in
Multiple Sclerosis: a randomized multicentre study of active disease
using MRI and clinical criteria. - J Neurol Neurosurgery Psychiatry –
1997. - 62(2):112-118.
10. Edan G., Miller D., Clanet M., et al. //
Mitoxantrone plus methylprednisolone improved active multiple
scle-rosis. - J Neurol Neurosurgery Psychiatry 1997. - 62:112-8.
11.
Hartung HP, Gonsette R, Konig N, et. al. // Mitoxantrone in progressive
multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised,
multicentre trial. - Lancet. 2003. - 29. - 361(9363):1133-4.
12.
Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: when and how to treat?
// Journal of the Neurological Sci-ences. - 2003. 206 P. 203-208.